行動変容を支える広域脳ネットワークの構造解明とその制御

学術変革領域研究（A）行動変容生物学HP

分子操作と姿勢計測の基盤技術開発

ムーンショット型研究開発事業　目標９　逆境の中でも前向きに生きられる社会の実現

カルビンディン遺伝子の導入によりドーパミン細胞死の防御に成功

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パーキンソン病が、中脳の黒質に分布するドーパミン神経細胞の細胞死により発症することはよく知られている。 黒質ドーパミン細胞には、カルシウム結合タンパク質のひとつであるカルビンディンを発現しているグループとそうでないグループがあり、 パーキンソン病ではカルビンディンを発現していないグループが発現しているグループに比べて細胞死を起こしやすいことが、 これまでの研究によって明らかになっていた。本研究では、サルを用いた実験で、ウイルスベクターを利用して、 正常ではカルビンディンを発現していないドーパミン細胞の多くにカルビンディンを人為的に発現させた。 その結果、パーキンソン病を誘発する薬剤であるMPTPで起こるドーパミン細胞死を防御することに成功した。 このようなサルでは、パーキンソン病の際に見られる運動症状も軽減していた。このことは、カルビンディンが持つ細胞内カルシウム濃度の調節機能によって、 ドーパミン細胞の細胞変性に対する抵抗性が増?したことによるものと考えられる。本研究成果は、パーキンソン病の発症や進行を抑える新たな治療法の開発に繋がると期待される。

代表的な論文

Inoue K, Miyachi S, Nishi K, Okado H, Nagai Y, Minamimoto T, Nambu A, Takada M (2019) Recruitment of calbindin into nigral dopamine neurons protects against MPTP-induced parkinsonism. Movement Disorders 34:200-209

霊長類の脳神経回路を光で操作する手法の開発

本研究グループは、複雑に絡み合った脳神経回路において、ターゲットとする回路だけを光照射によって 選択的に活性化させる技術の開発に霊長類で初めて成功した。研究グループは、眼球運動を制御する神経ネットワークのうち、 大脳前頭葉の前頭眼野から中脳にある上丘への神経回路に着目し、光照射によって神経活動を活性化させるタンパク質を、 アカゲザルのこの回路にのみ選択的にウイルスベクターを使って発現させた。 このようにして、前頭眼野－上丘回路への光照射により、上丘の神経活動を高い時間精度でコントロールするとともに、 この回路を活性化させることにより、サルの眼球運動を人為的に誘発させることに成功した。 本研究グループが開発したこの技術を用いることによって、霊長類において特定の神経回路だけをターゲットとして、 適切なタイミングでその回路の活動を操作・調節することが可能となった。 本研究の成果は、ヒトの高次脳機能の解明や、精神・神経疾患の病態の解明と新たな治療法の開発につながると期待される。

代表的な論文

Inoue K, Takada M, Matsumoto M (2015) Neuronal and behavioral modulations by pathway-selective optogenetic stimulation of the primate oculomotor system. Nature Communications 6:8378.

早老症モデルニホンザル

ニホンザルは約185日の妊娠期間を経て生を受け、通常3歳半で思春期を迎え、約25歳で老齢に達する。 この発達老化の時間経過は、少々のことでは揺るがない。 ところが、霊長類研究所で飼育している子ザルの中に、全身の皮膚がしわだらけで、 1歳になる頃から両目に白内障（ヒトと同様、サルでも老齢個体の病気）を呈した個体が発見された。 我々は、この個体は本来の年齢に比べて異常に早く、急激に老化が進む「早老症」ではないかと疑い、様々な検査を行った。 MRIで検討すると、大脳皮質と海馬に萎縮が見られた。 また、末梢神経の伝導速度は老齢ザル並みに低かった。さらに、糖尿病マーカー値の上昇、ヒアルロン酸排出の上昇なども見られ、 身体的には老齢ザルに近い特徴が多く見られた。 さらに、細胞を培養すると、増殖速度が遅いだけでなく、DNA修復の機能が低下していることも明らかになった。 これらは、早老症の人と共通した特徴であった。 しかし、早老症の原因となることがこれまでに知られている遺伝子の配列を検討したところ、どれにも異常はなかった。 個体レベル、細胞レベルではヒトの早老症と似た症状が現れているが、原因遺伝子、発症のメカニズムは異なると考えられる。

代表的な論文

Oishi T, Imai H, Go Y, Imamura M, Hirai H, Takada M (2014) Sporadic premature aging in a Japanese monkey: a primate model for progeria. PLoS ONE 9:e111867.

遺伝子改変霊長類モデルの開発と神経路選択的除去による運動制御機能の解明

細胞死誘導レセプター遺伝子であるヒトインターロイキンタイプ２受容体を発現するレンチウイルスベクターを用いて、 神経回路選択的な細胞死誘導法であるイムノトキシン神経路標的法をサルで確立し、 この手法を利用して、運動制御に重要な役割を担っている大脳基底核の神経情報処理機構を明らかにした。 本研究では、大脳基底核の主要な神経回路のひとつであるハイパー直接路を選択的に除去したモデルザルを作製し、 大脳皮質から大脳基底核に運動情報が入力する際に、早いタイミングで起こる興奮活動がハイパー直接路を経由していることを見出した。 ウイルスベクターの脳内微量注入による遺伝子導入手法を霊長類に適用した本研究成果は、 独創的遺伝子改変霊長類モデルの開発とそれらを用いた高次脳機能の解明、さらにはさまざまな精神・神経疾患の霊長類モデルの開発や これらの疾患を克服するための遺伝子治療研究など、脳科学研究に日本発の新展開を与えることが期待できる。

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代表的な論文

Inoue K, Koketsu D, Kato S, Kobayashi K, Nambu A,Takada M (2012) Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain: selective elimination of the cortico-subthalamic "hyperdirect" pathway. PLoS ONE 7:e39149.

内側側頭葉から四次視覚野への物体認知のためのトップダウン信号

我々が物体を見て、それが何であるかを認識する際には、その物体に関係して記憶された情報が手がかりとなることが多い。 このような記憶情報は海馬を含む内側側頭葉と呼ばれる脳領域で形成、貯蔵されることが知られている。 他方、四次視覚野（V4野）は物体認知に関与する主要な部位であり、内側側頭葉と機能的に強い関連があると考えられてきたが、 実際に両者の間の神経連絡については不明な点が多かった。 本研究では、狂犬病ウイルスを用いた越シナプス性神経路トレーシング手法により、サルにおいて内側側頭葉からV4野に顕著な入力があることを明らかにした。 この神経回路は記憶に関わる高次中枢である内側側頭葉から、より低次のV4野に向かう、いわゆるトップダウン型の信号を伝達していると考えられ、 感覚情報を海馬に送る海馬傍皮質や、高次視覚情報を処理する下側頭皮質を経由するという特徴を持っている。 このようなトップダウン信号はV4野での物体認知に寄与していると考えられる。 また、睡眠中における海馬と視覚野との相互作用が記憶の定着に重要であると考えられているので、 この神経回路は睡眠中におこなわれる記憶の定着にも関わっている可能性がある。

代表的な論文

Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M (2012) Segregated pathways carrying frontally derived top-down signals from frontal cortex to visual areas MT and V4 in macaques. The Journal of Neuroscience 32:6851-6858.